Die Fortschritte in den immunologischen, zytogenetischen und molekulargenetischen Untersuchungsmethoden führten zu einer kontinuierlichen Verbesserung im Verständnis des Immunsystems und seiner Neoplasien. Diese Entwicklung spiegelt sich in den zahlreichen Lymphomklassifikationen wider. In Deutschland kristallisierte sich 1975 die von Lennert begründete Kiel-Klassifikation heraus, während sich 1980 in Nordamerika die "Working Formulation of Non-Hodgkin's Lymphoma for Clinical Usage" (WF) etablierte. Die beiden Klassifikationen bedienten sich unterschiedlicher Kriterien und Konzepte und behinderte damit jahrelang die Vergleichbarkeit klinischer und experimentelle Lymphomstudien. Die zunehmende Inzidenz von Lymphomen in der westlichen Welt und die fehlende Kompatibilität der beiden Klassifikationen machte aber eine einheitliche Lösung dringend notwendig. 1990 wurde von der Arbeitsgruppe "International Lymphoma Study Group" (ILSG) ein neuer Vorschlag zur Klassifikation der Lymphome erarbeitet. Unter zu Hilfenahme verfügbarer morphologischer, immunologischer und genetischer Techniken wurde eine Liste von gut definierten und sicher reproduzierbaren ("realen") Lymphomentitäten erstellt. Diese "Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms" (REAL) wurde erstmals 1994 publiziert und ist in vielen Aspekten mit der aktualisierten Kiel-Klassifikation identisch.

Die REAL-Klassifikation unterschied zwischen gesicherten, vorläufigen (provisorischen) und unklassifizierbaren Lymphomentitäten. Sie schloß extranodale Non-Hodgkin Lymphome (NHL) ebenso wie den Morbus Hodgkin und das Multiple Myelom ein. Die hochmalignen NHL wurden in einer Gruppe als diffuse großzellige B-Zell-Lymphome zusammengefaßt. Um die Reproduzierbarkeit der Diagnose zu erhöhen, wurde die Kategorie periphere T-Zell-Lymphome, unspezifiziert, geschaffen. Im Gegensatz zur Kiel-Klassifikation wurde auf unterschiedliche Malignitätsgrade als übergreifendes Einteilungsprinzip verzichtet. Damit sollte herausgestellt werden, daß bestimmte Lymphomentitäten sowohl einen indolenten als auch aggressiven Verlauf nehmen können und eine Einteilung nach Malignitätsgrade dem Verhalten einzelner Lymphome nicht gerecht wird.

Mit der zunehmenden Akzeptanz der REAL-Klassifikation wurden die Bestrebungen nach einer welteinheitlichen Lymphom- und Leukämieeinteilung stärker. Basierend auf der REAL-Klassifikation wurde unter der Schirm-herrschaft der WHO eine "WHO-Classification of Neoplastic Diseases of the Hematopoietic and Lymphoid Tissue" vorgeschlagen. Sie weist nur geringgradige terminologische Abweichungen und Veränderungen bei einigen provisorischen Lymphomentitäten gegenüber der REAL-Klassifikation auf. Mit der Fertigstellung der WHO-Klassifikation Ende 1999 existiert erstmals ein weltweiter Konsens über die Einteilung von hämatopoetischen Neoplasien.

Die neue Klassifikation ist die Voraussetzung für ein optimales therapeutisches Management der Patienten weltweit.