Seit mehr als 40 Jahren ist 5-Fluorouracil (5-FU) die entscheidende zytostatische Substanz in der Behandlung metastasierter kolorektaler Karzinome gewesen. Therapeutisches Target von 5-FU ist die Thymidilatsynthase, ein Enzym im Nukleotid-Stoffwechsel. Eine Chemotherapie mit 5-FU erzielt beim metastasierten kolorektalen Karzinom Ansprechraten von 10 - 15 % mit einer mittleren Überlebensdauer von 11 Monaten. Erst Anfang der 90er Jahre wurde in randomisierten Studien nachgewiesen, dass eine palliative Chemotherapie im metastasierten Stadium im Vergleich zu alleiniger supportiver Behandlung eine signifikante Überlebensverlängerung und eine Verbesserung der Lebensqualität durch Reduktion tumorbedingter Symptome erbringt. Zwei Ansätze wurden verfolgt, um die Aktivität von 5-Fluorouracil zu steigern: 
1. Zugabe des Biomodulators Folinsäure, die den Komplex aus Thymidilatsynthase und 5-FU stabilisiert und dadurch die Wirksamkeit von 5-FU erhöht sowie 
2. Die Applikation von 5-FU + Folinsäure als prolongierte Infusion. Bereits 1995 konnten DeGramont et al. nachweisen, dass eine 5-FU-Dauerinfusionstherapie über 48 Stunden einer Bolusgabe nach dem klassischen Mayo-Regime (Bolus 5-FU 425 mg/m5 Tag 1 - 5, Folinsäure 20 mg/m5 Tag 1 - 5) hinsichtlich Remissionsrate und Zeit bis zur Progression überlegen ist. Eine randomisierte Studie der EORTC, die vor kurzem hinsichtlich der Rekrutierung geschlossen wurde, hat eine 24 Std.-Infusion von 5-Fluorouracil " Folinsäure nach dem sog. AIO-Schema gegenüber dem Mayo-Regime mit Bolusgabe von 5-FU verglichen. Hierbei zeigte sich ein sehr günstiges Toxizitätsprofil der 24 Std.-Dauerinfusion. Die Ergebnisse bezüglich des Überlebens liegen noch nicht vor. 

 In den letzten Jahren sind weitere Substanzen zur Therapie des kolorektalen Karzinoms verfügbar geworden. Irinotecan, ein Hemmstoff der Topoisomerase 1, konnte bei Patienten nach 5-FU-Vorbehandlung noch Remissionen und Krankheitsstabilisierung in 20 bzw. 40 % erzielen. Bei Patienten mit Rezidiv nach 5-FU-Therapie konnte Irinotecan in einer randomisierten Studie gegen Abest supportive care@ einen signifikanten Überlebensvorteil von im Mittel 3 Monaten und eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität gegenüber den Kontrollpatienten erreichen. Ebenfalls positiv zeigte sich auch der Vergleich gegenüber einer kontinuierlichen 5-FU-Infusion als Second-line-Therapie bei vorbehandelten Patienten. Neueste Studien zeigen, dass Irinotecan mit dem 24 Std.-Schema von 5-FU kombinierbar ist und Remissionsraten bis 50 % erreicht werden. Ob die Kombination von Irinotecan + 5-FU einen Vorteil gegenüber der alleinigen Gabe von 5-FU darstellt, wird in der aktuellen EORTC/AIO-Studie überprüft. Als zweite neue Substanz wurde Oxaliplatin, ein Platinderivat der 3. Generation, in die Therapie der kolorektalen Karzinome angeführt. Während das Monotherapeutikum nur Ansprechraten von 10 % erzielen kann, so ist die Kombination von 5-FU + Oxaliplatin bei 5-FU-vorbehandelten Patienten in 20 - 40 % wirksam. Auch in der Primärtherapie lässt sich durch die Kombination 5-FU/Oxaliplatin gegenüber 5-FU alleine eine signifikante Verbesserung der Remissionsrate erzielen. 
Während noch vor 10 - 15 Jahren für unbehandelte Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom die mittlere Überlebenszeit bei 6 - 8 Monaten lag, so ist sie durch die Einführung der 5-FU-Therapie auf 11 Monate gestiegen und erreicht in Studien mit Einsatz neuer Zytostatika nach 5-FU-Vortherapie oder in Kombination mit 5-FU Überlebenszeiten bis zu 18 Monaten. Studien müssen die Frage klären, ob die Kombination neuer Substanzen mit 5-FU in der First-line-Therapie einen Vorteil hinsichtlich Lebensqualität und Überlebenszeit bietet im Vergleich zum sequentiellen Einsatz der gegenwärtig verfügbaren Therapeutika. Gleichzeitig sind erste Studien gestartet, die die Aktivität von 5-FU in Kombination mit neuen Substanzen in der adjuvanten Situation (Dukes C) des resezierten kolorektalen Karzinoms überprüfen. Es besteht berechtigte Hoffnung, dass die nächsten Jahre weitere Fortschritte in der chemotherapeutischen Behandlung kolorektaler Karzinome erbringen werden. 

Literatur 

1. Bokemeyer C., Hartmann J.T., Kanz L.: Current aspects of adjuvant and palliative chemotherapy in colorectal carcinoma: Schweiz-Rundsch-Med-Prax. 1997, 86:1510-6 

2. Hartmann J.T., Kohne C.H., Schmoll H.J., Daikeler T., Kanz L., Bokemeyer C.: Is continuous 24-hour infusion of 5-fluorouracil plus high-dose folinic acid effective in patients with progressive or recurrent colorectal cancer? A phase II study. Oncology, 1998, 55:320-5 

3. Cunningham D., Pyrhonen S, James R.D., Punt C.J., Hickish T.F., Heikkila R., Johannesen T.B., Starkhammar H., Topham C.A., Awad L., Jacques C., Herait P.: Randomided trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patientes with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998, 352:1413-8 

4. Rougier P., Van-Cutsem E., Bajetta E., Niederle N., Possinger K., Labianca R., Navarro M., Morant R., Bleiberg H., Wils J., Awad L., Herait P., Jacques C.: Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998, 352:1413-8 

5. Vanhoefer U., Harstrick A., Kohne C.H.. Achterrath W., Rustum Y.M., Seeber S., Wilke H.: Phase I study of a weekly schedule of irinotecan, high-dose leucocorin, and infusional fluorouracil as first-line chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1999, 17:907-13 

6. de Gramont A., Vignoud J., Tournigand C., Louvet C., Andre T., Varette C., Raymond E., Moreau S., Le-Bail N., Krulik M.: Oxaliplatin with high dose leucovorin an 5-fluorouracil 48-hour continous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1997, 33:214-9 

Internetadressen: 

Daten zum Kolonkarzinom 

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms am Beispiel der Paneuropean Trial on Adjuvant Colon Cancer

Medicine Online - Colon Cancer

PD Dr. med. Carsten  Bokemeyer, 
Abteilung Innere Medizin II, Hämatologie/Onkologie/ Immunologie/Rheumatologie, 
Eberhard-Karls-Universität Tübingen 
Otfried-Müller-Str. 10 
72076 Tübingen